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片剂生产过程中常见问题和处理方法

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片剂生产过程中常见问题和处理方法

发布日期:2019-01-21 作者: 点击:

制剂消费进程由于种种缘由形成制剂的质量不合格,尤其是在片剂消费中,形成片剂质量成绩的要素更多。现对片剂消费中能够发生质量成绩的缘由及处理办法作引见。


片剂代加工消费进程中能够发作成绩的剖析及处理办法


1.松片


片剂压成后,硬度不够,外表有麻孔,用手指悄悄加压即碎裂,缘由剖析及处理办法:


①药物粉碎细度不够、纤维性或富有弹性药物或油类成分含量较多而混合不平均。可将药物粉碎过100目筛、选用黏性较强的黏合剂、适当添加压片机的压力、添加油类药物吸收剂充沛混匀等办法加以克制。


②黏合剂或润湿剂用量缺乏或选择不当,使颗粒质地疏松或颗粒粗细散布不匀,粗粒与细粒分层。可选用适当黏合剂或添加用量、改良制粒工艺、多搅拌软材、混均颗粒等办法加以克制。


③颗粒含水量太少,过火枯燥的颗粒具有较大的弹性、含有结晶水的药物在颗粒枯燥进程中得到较多的结晶水,使颗粒松脆,容易松裂片。故在制粒时,按不同种类应控制颗粒的含水量。如制成的颗粒太干时,可喷入过量稀乙醇(50%—60%),混匀后压片。


④药物自身的性质。密度大压出的片剂虽有一定的硬度,但经不起碰撞和震摇。如次硝酸铋片、苏打片等往往易发生松片景象;密度小,活动性差,可压性差,重新制粒。


⑤颗粒的活动性差,填入模孔的颗粒不平均。


⑥有较大块或颗粒、碎片梗塞刮粒器及下料口,影响填充量。


⑦压片机器的要素。压力过小,多冲压片机冲头长短不齐,车速过快或加料斗中颗粒时多时少。可调理压力、反省冲模能否配套完好、调整车速、勤加颗粒使料斗内坚持一定的存量等办法克制。


2。裂片


片剂遭到震动或经放置时,有从腰间裂开的称爲腰裂;从顶部裂开的称爲顶裂,腰裂和顶裂总称爲裂片,缘由剖析及处理办法:


①药物自身弹性较强、纤维性药物或因含油类成分较多。可参加糖粉以增加纤维弹性,增强黏协作用或添加油类药物的吸收剂,充沛混匀后压片。


②黏合剂或润湿剂不当或用量不够,颗粒在压片时粘着力差。


③颗粒太干、含结晶水药物得到过多形成裂片,处理办法与松片相反。


④有些结晶型药物,未经过充沛的粉碎。可将此类药物充沛粉碎后制粒。


⑤细粉过多、光滑剂过量惹起的裂片,粉末中局部空气不能及时逸出而被压在片剂内,当解除压力后,片剂外部空气收缩形成裂片,可筛去局部细粉与适当增加光滑剂用量加以克制。


⑥压片机压力过大,反弹力大而裂片;车速过快或冲模不契合要求,冲头有长短,中部磨损,其中部大于上下部或冲头向内卷边,均可使片剂顶出时形成裂片。可调理压力与车速,改良冲模配套,及时反省互换。


⑦压片室室温低、湿度低,易形成裂片,特别是黏性差的药物容易发生。调理空调零碎可以处理。


3.粘冲与吊冲


压片时片剂外表细粉被冲头和冲模黏附,致使片面不光、不平有凹痕,刻字冲头更容易发作粘冲景象。吊冲边的边缘粗糙有纹路,缘由及处理办法:


①颗粒含水量过多、含有引湿性易受潮的药物、操作室温度与湿渡过高易发生粘冲。应留意适当枯燥、降低操作室温度、湿度,防止引湿性药物受潮等。


②光滑剂用量过少或混合不匀、细粉过多。应适当添加光滑剂用量或充沛混合,处理粘冲成绩。


③冲头外表不洁净,有防锈油或光滑油、新冲模外表粗糙或刻字太深有棱角。可将冲头擦净、互换不合规格的冲模或用微量液状石蜡擦在刻字冲头外表使字面光滑。此外,如爲机器发热而形成粘冲时应反省缘由,检修设备。


④冲头与冲模配合过紧形成吊冲。应增强冲模配套反省,避免吊冲。


4。片重差别超限


指片重差别超越药典规则的限制,形成缘由及处理办法:


①颗粒粗细散布不匀,压片时颗粒流速不同,致使填入模孔内的颗粒粗细不平均,如粗颗粒量多则片轻,细颗粒多则片重。应将颗粒混匀或筛去过多细粉。如不能处理时,则应重新制粒。


②如有细粉粘附冲头而形成吊冲时可使片重差别幅度较大,此时下冲转动不灵敏,应及时反省,拆下冲模,擦净下冲与模孔即可处理。


③颗粒活动性不好,流入模孔的颗粒量时多时少,惹起片重差别过大而超限,应重新制粒或参加适合的助流剂如微粉硅胶等,改善颗粒活动性。


④加料斗被梗塞,此种景象常发作于黏性或引湿性较强的药物。应疏浚加料斗、坚持压片环境枯燥,并适当参加助流剂处理。


⑤冲头与模孔吻合性不好,例如下冲外周与模孔壁之间漏下较多药粉,致使下冲发作“涩冲”景象,形成物料填充缺乏,对此应改换冲头、模圈。


⑥车速过快,填充量缺乏。


⑦先下冲长短不一,形成填料不一。


⑧分配器未装置到位,形成填料不一。


5.崩解延缓


指片剂不能在规则时限内完成崩解影响药物的溶出、吸收和发扬药效。发生缘由和处理办法如下:


(1)片剂孔隙形态的影响


水分的透入是片剂崩解的首要条件,而水分透入的快慢与片剂外部具有很多孔隙形态有关。虽然片剂的外表爲一压实的片状物,但实践上它却是一个多孔体,在其外部具有很多孔隙并相互联接而构成一种毛细管的网络,它们迂回回转、相互交织,有封锁型的也有开放型的。水分正是经过这些孔隙而进入到片剂外部的,其规律可用下述的毛细管实际加以阐明:


①  原辅料的可压性。可压性强的原辅料被紧缩时易发作塑性变形,片剂的孔隙率及孔隙径R皆较小,因此水分透入的数量和间隔L都比拟小,片剂的崩解较慢。实验证明,在某些片剂中参加淀粉,往往可增大其孔隙率,使片剂的吸水性明显加强,有利于片剂的疾速崩解。但不能由此推断出淀粉越多越好的结论,由于淀粉过多,则可压性差,片剂难以成型。


②  颗粒的硬度。颗粒(或物料)的硬度较小时,易因受压而破碎,所以压成的片剂孔隙和孔隙径R皆较小,因此水分透入的数量和间隔L也都比拟小,片剂崩解亦慢;反之刚崩解较快。


③  压片力。在普通状况下,压力愈大,片剂的孔隙率及孔隙径R愈小,透入水的数量和间隔L均较小,片剂崩解亦慢。因而,压片时的压力应适中,否则片剂过硬,难以崩解。但是,也有些片剂的崩解工夫随压力的增大而延长,例如,非那西丁片剂以淀粉爲崩解剂,当压力较小时,片剂的孔隙率大,崩解剂吸水后有充沛的收缩余地,难以发扬出崩解的作用,而压力增大时,孔隙率较小,崩解剂吸水后有充沛的收缩余地,片剂胀裂崩解较快。


光滑剂与外表活性剂。当接触角θ大于90°时,cosθ爲负值,水分不能透入到片剂的孔隙中,即片剂不能被水所潮湿,所以难以崩解。这就要求药物及辅料具有较小的接触角θ,假如θ较大,例如疏水性药物阿司匹林接触角θ较大,则需参加过量的外表活性剂,改善其润湿性,降低接触角θ,使cosθ值增大,从而放慢片剂的崩解。片剂中常用的疏水性光滑剂也能够严重地影响片剂的潮湿性,使接触角θ增大、水分难以透入,形成崩解缓慢。


例如,硬脂酸镁的接触角爲121°,当它与颗粒混合时,将吸附于颗粒的外表,使片剂的疏水性明显加强,使水分不易透入,崩解变慢,尤其是硬脂酸镁的用量较大时,这种景象更爲分明,如图4-14所示。异样,疏水性光滑剂与颗粒混合工夫较长、混合强度较大时,颗粒外表被疏水性光滑剂掩盖得比拟完全。因而片剂的孔隙壁具有较强的疏水性,使崩解工夫分明延伸。因而 ,在消费理论中,应对光滑剂的种类、用量、混合强度、混合工夫加以严厉的控制,以免形成大批量的糜费。


(2)其他辅料的影响


①  黏合剂。黏合力越大,片剂崩解工夫越长。普通而言,黏合剂的黏度强弱顺序爲:植物胶(如明胶)>树胶(如阿拉伯胶)>糖浆>淀粉浆。在详细的消费理论中,必需把片剂的成型与片剂的崩解综合加以思索,选用适当的黏合剂以及适当的用量。


②  崩解剂。就目前如今的崩解剂种类而言,普通以为低取代羟丙基纤维素(L-HPC)和羧甲基淀粉钠CMS-Na)的崩解度可以契合药典要求的状况下,干淀粉作爲崩解剂普遍使用的实践情况并不矛盾,由于在崩解度可以契合药典要求的状况下,干淀粉因价廉、易得,仍不失爲一种良好的崩解剂。另外,崩解剂的参加办法不同,也会发生不同的崩解效果。


(3)片剂储存条件的影响


片剂经过储存后,崩解工夫往往延伸,这次要和环境的温度与湿度有关,亦即片剂慢慢地吸湿,使崩解剂 无法发扬其崩解作用,片剂的崩解因而而变得比拟缓慢。


6。溶出超限


(1)研磨混合物 疏水性药物独自粉碎时,随着粒径的减小,外表自在能增大,粒子易发作重新聚集的景象,粉碎的实践效率不高。与此同时,这种疏水性的药物粒径减小、比外表积增大,会使片剂的疏水性加强,不利于片剂的崩解和溶出。假如将这种疏水性的药与少量的水溶性辅料共同研磨粉碎制成混合物,则药物与辅料的粒径都可以降低到很小。


又由于辅料的量多,所以在粗大的药物粒子四周吸附着少量水溶性辅料的粒子,这样就可以避免粗大药物粒子的互相聚集,使其波动地存在于混合物中。当水溶性辅料溶解时,粗大的药物粒子便间接表露于溶出介质中,所以溶解(出)速度大大放慢。例如,将疏水性的地高辛、氢化可的松等药物与20倍的乳糖球磨混合后干法制粒压片,溶出度大大放慢。


(2)制成固体分散物 将难溶性药物制成固体分散物是改善溶出速度的无效办法,例如,用1:9的吲哚美辛与PEG6000制成的固体分散物粉碎后,参加适合辅料压片,其溶出度呆失掉很大的改善。


(3)载体吸附 将难溶性药物溶于能与小混溶的无毒溶剂(如PEG400)中,然后用硅胶一类多孔性的载体将其吸附,最初制成片剂 。由于药物以分子的形态吸附于硅胶,所以在接触到溶出介质或胃肠液时,很容易溶解,大大放慢了药物的溶出速度。


7.片剂含量不平均


一切形成片重差别过大的要素,皆可形成片剂中药物含量的不平均,此外关于小剂量的药物来说,混合不平均和可溶性成分的迁移是片剂含量平均度不合格的两个次要缘由。


(1) 混合不平均 混合不平均形成片含量不平均的状况有以下几种。


①主药量与辅料量相差悬殊时,普通不易混匀,此时应该采用等级递增浓缩法停止混合或许将小量的药物先溶于适合的溶剂中再平均地喷洒到少量的辅料或颗粒中(普通称爲溶剂分散法),以确保混合平均;


②主药粒子大小与辅料相差悬殊时,极易形成混合不匀,所以应将主药和辅料停止粉碎,使各成分的粒子都比拟小并力图分歧,以便混合平均;


③粒子的形状假如比拟复杂或外表粗糙,则粒子间的摩擦力较小大,一旦混匀后不易再别离,而粒子的外表润滑,则易在混合后的加工进程中互相别离,难以坚持其平均的形态;


④当采用溶剂分散法将小剂量药物分散于空白颗粒时,由于大颗粒的孔隙率较高,小颗粒的孔隙较低,所以吸收的药物溶液量有较大差别。在随后的加工进程中由于振动等缘由,大小颗粒分层,小颗粒沉于底部,形成片重差别过大以及含量平均度不合格。


(2)可溶性成分在颗粒之间的迁移 这是形成片剂含量不平均的重要缘由之一。爲了便于了解,现以颗粒外部的可溶性成分迁移爲例,引见迁移的进程:在枯燥前,水分平均地散布于湿粒中,在枯燥进程中,颗粒外表的水分发作气化,使颗粒内外构成了温度差,因此,颗粒外部的水分向表面面分散时,这种水溶性成分也被转移到颗粒的表面面,这就是所谓的迁移进程。


在枯燥完毕后,水溶性成分就集中在颗粒的表面面,形成颗粒内外含量不均。当片剂中含有可溶性色素时,这种景象表现得极爲直观,湿混时虽已将色素及其他成分混合平均,但颗粒枯燥后,大局部色素已迁移到颗粒的表面面,外部的颜色很淡,压成片剂后,片剂外表构成很多“色斑”。


爲了避免“色斑”呈现,基本的方法是选用不溶性色素,例如运用色淀(行将色素吸附于吸附剂上再加到片剂中)。上述这种颗粒外部的可溶性成分迁移,在通常的枯燥办法中是很难防止的,而采用微波加热枯燥时,由于颗粒内外受热平均分歧,可使这种迁移增加到最小的水平。


 颗粒外部的可溶性成分迁移所形成的次要成绩是片剂上发生色斑或花斑,对片剂的含量平均度影响不大,但是,发作在颗粒之间的可溶性成分迁移,将大大影响片剂的含量平均度,尤其是采用箱式枯燥时,这种景象极爲分明。颗粒在盘中铺成薄层,底部颗粒中的水分将向上分散到下层颗粒的外表停止气化,这就将底层颗粒中的可溶性成分迁移到下层颗粒之中,使下层颗粒中的可溶性成分含量增大。当运用这种下层含药量大、上层含药量小析颗粒压片时,必定形成片剂的含量不平均。因而当采用箱式枯燥时,应常常翻动颗粒,以增加颗粒间的迁移,但这样做仍不能避免颗粒外部的迁移。


采用流化(床)枯燥法时由于湿颗粒各自处于流化运动形态,并不互相严密接触,所以普通不会发作颗粒间的可溶性成分迁移,有利于进步片剂的含量平均度,但仍有能够呈现色斑或花斑,由于颗粒外部的迁移仍是不可防止的。


另外,采用流化枯燥法时还应留意由于颗粒处于不时的运动形态,颗粒与颗粒之间有较大的摩擦、撞击等作用,会使细粉添加,而颗粒外表往往水溶性成分较高,所以这些被磨下的细粉中的药物(水溶性)成分含量也较高,不能随便地弃去,也可在投料时就把这种损耗加以思索,以避免片剂中药物的含量偏低。


8.花斑与印斑


片剂外表有色泽深浅不同的斑点,形成外表不合格,发生缘由和处理办法。


①黏合剂用量过多、颗粒过于坚固、含糖类种类中糖粉熔化或有色片剂的颗粒因着色不匀、干湿不匀、松紧不匀或光滑剂未充沛混匀,均可形成印斑。可改良制粒工艺使颗粒较松,有色片剂可采用适当办法,使着色平均后制粒,制得的颗粒粗细平均,松紧适合,光滑剂应按要求先过细筛,然后与颗粒充沛混匀。


②复方片剂中原辅料深浅不一,若原辅料未经磨细或充沛混匀易发生花斑,制粒前应先将原料磨细,颗粒应混匀才干压片,若压片时发现花斑应返工处置。


③因压片时油污由上冲落入颗粒中发生油斑,需肃清油污,并在上冲套上橡皮圏避免油污落入。


④压过有色种类清场不彻底而被净化。


其他成绩


(1)叠片  指两片叠成一片,由于粘冲或上冲卷边等缘由致使片剂粘在上冲,此时颗粒填入模孔中又反复压一次成叠片或由于下冲上升地位太低,不能及时将片剂顶出,而同时又将颗粒参加模孔内反复加压而成。压成叠片使压片机易受损伤,应处理粘冲成绩与冲头配套、改良装冲模的准确性、扫除压片机毛病。


(2)爆冲 冲头爆裂缺角,金属屑能够嵌入片剂中。由于冲头热处置不当,自身有损伤裂痕未经细心反省,经不起加压或压片机压力过大,以及压制结晶性药物时均可形成爆冲。应改良冲头热处置办法、增强反省冲模质量、调整压力、留意片剂外表反省。假如假如发现爆冲,应立刻查找碎片并找出缘由加以克制。


片剂包衣进程中能够发作的成绩及处理办法


糖衣片包衣工序复杂,工夫长,易发作的成绩多,如龟裂、露边、麻面、花斑等,从药剂学中能找到处理成绩答案。糖衣已逐步被薄膜衣替代,以下仅引见薄膜包衣成绩。


(1)起泡 缘由是固化条件不当,枯燥速渡过快,应掌握成膜条件和适合的枯燥速度。


(2)皱皮 片剂外表与包衣资料理化性质影响黏附,两次包衣间加料距离工夫过短,喷液量过多。应掌握包衣资料的特性,调理距离工夫,适当降低包衣液的浓度,增加喷液量。


(3)色泽不匀 色素与薄膜衣资料未充沛混匀,或包衣处方中增塑剂、色素及其他附加剂用量不当,在枯燥时溶媒将可溶性的物料带到衣膜外表。可将薄膜衣资料配成稀溶液多喷几次,或将色素与薄膜衣资料先在胶体磨或球磨机中碾磨平均、细腻后参加。调理空气和温度,减慢枯燥速度。


(4)衣膜强度不够 包衣资料配比不当,衣层与药物黏合强度低,衣层厚度不够。改动衣膜配方,添加衣层厚度。


肠溶膜包衣,除上述成绩外,还有:在胃部曾经崩解。缘由是肠溶衣资料选择或配比不当,衣层与药物黏合强度低,衣层层次不够或不平均。应选择适合资料掌握适当配比,添加包衣层次并包制平均,须待测定崩解合格后进一步包衣。


在肠道内不崩解而“排片”,缘由是肠溶衣资料选择不当,衣层过厚,贮藏时期发作变化,与胃液浸透有关,当胃液渗入片心时,片心收缩,待进入肠液时,肠溶衣溶解但片心只略微收缩而不完全崩解。可选用肠溶衣资料调整配比,掌握包衣层次,选用适当崩解剂如羧甲基淀粉替代淀粉或参加大批微晶纤维素制粒的办法予以处理。

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